Гиперадренокортицизм с точки зрения дерматолога

Анастасия Зиновьева, ветеринарный врач, дерматолог
Ветеринарная клиника онкологии доктора Сотникова, г. Санкт-Петербург

Список сокращений: ГАК — гиперадренокортицизм; ГКС — глюкокортикостероиды; АКГТ — адренокортикотропный гормон; КтРГ — кортикотропин-рилизинг-гормон; ГГАК — гипофиз-зависимый ГАК; СД — сахарный диабет; БАК — биохимический анализ крови; ОАК — общий анализ крови; УГК — уровень глюкозы крови; МДП — малая дексаметазоновая проба; УЗИ — ультразвуковое исследование; КТ — компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография; БДП — большая дексаметазоновая проба.

Многие гормоны влияют на кожу и её придатки. Специфическое действие многих гормонов доказано, но далеко ещё не все их эффекты до конца изучены. Дополнительную путаницу в работу дерматолога могут вносить различия между видами животных, отсутствие адекватных, стандартизированных или легкодоступных тестов, противоречивая информация в разной литературе и комплекс физиологических и патофизиологических взаимодействий между эндокринными железами и их гормональными продуктами. Кожу также нужно рассматривать как орган, имеющий эндокринную функцию, так как в коже осуществляется метаболизм и превращение многих стероидных гормонов.

За исключением некоторых половых дерматозов, животные с эндокринными или метаболическими нарушениями имеют, помимо поражения кожи, и изменение конституции. Иногда дерматологические признаки можно заметить за несколько месяцев до конституционных признаков (но это сильно зависит от болезни, которая есть у животного, и проницательности владельца). Классически эндокринные болезни ассоциированы с симметричной незудящей (спонтанной) потерей волос. Однако изначально у животных может быть нормальный шёрстный покров, но при этом будет наблюдаться генерализованная или очаговая себорея (например, наружный церуминозный отит), рецидивирующие бактериальные инфекции или некоторые другие кожные патологии.

При наличии кожных изменений волосы в вовлечённых зонах становятся тусклыми и сухими. После того как волосы выпали, новые волосы растут патологичными, медленно растут или не растут вовсе. При гипотиреозе, ГАК или половых дерматозах поражаются волосяные фолликулы на туловище и в длительно протекающих случаях это состояние переходит в симметричную билатеральную алопецию. К сожалению, этот паттерн может быть обнаружен и при других, не эндокринных, болезнях кожи.

Кожа является чувствительным и специфическим индикатором, отвечающим на болезнь и несоответствующую терапию. Белковый катаболический, противоферментный и антимитотический эффекты ГКС проявляются различно:

1. Эпидермис становится истончённым и гиперкератотическим, то есть сам эпидермис становится тонким, а роговой слой — толстым. Это происходит вторично к супрессии синтеза ДНК, уменьшению количества митозов и патологии кератинизации. То же самое происходит в фолликуле: стенка фолликула истончается, а количество мёртвых кератиноцитов увеличивается, и в результате клинически это проявляется комедонами. Фолликулярная атрофия нарушает прикрепление волоса к фолликулу, вызывая потерю волоса, в результате чего появляется алопеция различной степени.
2. Зона базальной мембраны истончается и разрушается.
3. Становится заметной атрофия волосяного фолликула и сальной железы.
4. Дерма становится тонкой, а сосудистая сеть хрупкой из-за ингибирования продукции основной субстанции, коллагена и пролиферации фибробластов.
5. Происходит замедление заживления ран.

У собак есть уникальный симптом ГАК — кальциноз кожи. Предположительно, он возникает в результате изменений, происходящих в белковой структуре, и коллагеновые и эластиновые нити становятся привлекательными для минерализации. В хронических случаях это может привести к метапластическому окостенению кожи с захватом больших площадей. Помимо этого, избыток ГКС, обладающих широким спектром противовоспалительных и иммуносупрессивных эффектов, определяет у пациентов повышенную чувствительность к бактериальной и грибковой кожной инфекции.

Патогенез и классификация

Впервые увеличение ГКС и связанную с этим болезнь описал Харви Кушинг у людей. В медицине человека выделяют два понятия: синдром Кушинга и болезнь Кушинга. Синдром Кушинга — это совокупность клинических признаков негативного влияния большого количества ГКС. Термин «болезнь Кушинга» применяется в случаях избыточной секреции гипофизом АКТГ (это и есть гипофиз-зависимый ГАК).

Чтобы разобраться в патогенезе этой болезни, надо вспомнить физиологию.

Как известно, организмом управляют гормоны. Центр управления находится в головном мозге, и те части, которые отвечают за эндокринную функцию, — это гипофиз и гипоталамус. Они выделяют множество гормонов, которые позволяют быть активными, продуктивными и здоровыми.

Гипофиз располагается в основании головного мозга в костной полости, которая называется турецким седлом и соединяется с гипоталамусом тонким стеблем. У гипофиза есть две части: передняя или аденогипофиз и задняя или нейрогипофиз (у собак есть ещё промежуточная доля), и он является важным связующим звеном между нервной и эндокринной системами.

В гипоталамусе содержится огромное число отдельных групп нервных клеток, которые называются ядрами. Он связан с различными участками нервной системы и выполняет множество функций, которые до конца ещё не изучены, также как неизвестно назначение многих его ядер. Клетки гипоталамуса обладают нервной и секреторной активностью и называются эндокринными нейронами; именно здесь вырабатываются гипоталамические гормоны — либерины и статины, которые регулируют гормонпродуцирующую функцию гипофиза.

Все эти гормоны должны каким-то образом попасть в гипофиз и есть два варианта доставки.

Первый способ — кровеносная система (по ней в переднюю часть гипофиза попадает бóльшая часть гормонов).

Второй способ доставки — по нервным отросткам. Ядра гипоталамуса производят гормоны вазопрессин и окситоцин, которые накапливаются и хранятся в длинных отростках нервных клеток гипоталамуса, заканчивающихся в гипофизе. То есть, по сути, нейрогипофиз является резервуаром.

Третьим звеном в регуляции синтеза гормонов являются эндокринные железы-мишени, которые расположены на периферии. В случае рассматриваемой патологии, этим звеном являются надпочечники. Кора надпочечников имеет три зоны: клубочковая, пучковая и сетчатая. Наружная зона (клубочковая) секретирует альдостерон, средняя зона (пучковая) главным образом секретирует ГКС, а внутренняя (сетчатая) — половые гормоны.

Контроль выработки ГКС происходит следующим образом: гипоталамус секретирует КтРГ в гипофизарную портальную систему, стимулируя секрецию АКТГ в передней доле гипофиза (дистальная часть). В свою очередь АКТГ стимулирует выработку кортизола надпочечниками. Напомню, что АКТГ стимулирует синтез преимущественно кортизола и в меньшей степени — синтез минералокортикоидов и половых гормонов. Кортизол завершает цикл, ингибируя секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза. Также АКТГ оказывает супрессирующее действие на секрецию самого себя через КтРГ за счёт короткой петли обратной связи (рис. 1).

АКТГ и ГКС секретируются в пульсовом режиме, что стимулируется стрессом (боль, травма, гипоксия, холод, хирургия, воспалительные медиаторы, острая гипогликемия и так далее). Секреция КтРГ стимулируется через эпинефрин и серотонин и ингибируется через ГКС и антагонисты серотонина.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось — довольно мобильная система и при возникновении патологии на любом уровне происходит соответствующее реагирование.

По происхождению гиперадренокортицизм подразделяют на:

1. гипофиз-зависимый ГАК (ГГАК);
2. надпочечниковый ГАК (НГАК): автономная секреция кортизола карциномой или аденомой надпочечника;
3. в результате секреции АКТГ из эктопического места;
4. ятрогенный, в результате экзогенного введения ГКС.

Рассмотрим эти виды ГАК подробнее:

1. ГГАК. В норме секреция АКТГ происходит эпизодически, а при ГГАК концентрация АКТГ резко и сильно увеличивается, в результате чего происходит избыточная секреция кортизола и гиперплазия коры надпочечников. При этом обратная связь воздействия на гипофизарную аденому относительно неэффективна (рис. 2). При больших опухолях гипофиза могут быть неврологические признаки, так как они будут сдавливать окружающие ткани. Может быть более выраженная устойчивость к супрессии дексаметазоном или стимуляции КтРГ.
2. НГАК. При НГАК опухоль избыточно секретирует кортизол независимо от контроля гипофизом в эпизодическом или беспорядочном режиме. Кортизол, за счёт отрицательной обратной связи, супрессирует АКТГ и КтРГ, в результате чего происходит атрофия гипофиза и коры противоположного надпочечника (рис 3).
3. Эктопический адренокортикотропный гормональный синдром вызван опухолями, которые расположены вне гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Это чаще нейроэндокринные опухоли. Эти опухоли синтезируют и секретируют АКТГ и реже КтРГ с АКТГ или без него. Они дексаметазон-резистентны, так как у них нетипичная чувствительность к обратной отрицательной связи (рис. 4). У собак описано всего три случая этого заболевания, причём достоверно подтверждённый — только один. У человека к эктопической секреции приводят различные группы опухолей: овсяно-клеточная карцинома лёгких, тимома, островково-клеточная опухоль поджелудочной железы, карциноидные опухоли, медуллярная опухоль щитовидной железы, феохромоцитома.

Рисунок 1. Схема регуляции синтеза гормонов по гипоталамо-гипофизано-надпочечниковой оси. IL-1,2 — интерлейкин-1,2; TNF-альфа — фактор некроза опухолей-альфа

Рисунок 2. Схема регуляции синтеза гормонов при ГГАК (визуальная интерпретация информации из [4])

Рисунок 3. Схема регуляции синтеза гормонов при НГАК (визуальная интерпретация информации из [4])

Рисунок 4. Схема регуляции синтеза гормонов при эктопическом адренокортикотропном гормональном синдроме (визуальная интерпретация информации из [4])

Рисунок 5. Схема регуляции синтеза гормонов при ятрогенном ГАК (визуальная интерпретация информации из [4])

Рисунок 6. Идиопатическая гиперплазия коры надпочечников (визуальная интерпретация информации из [4])

Клинические признаки

В целом нет разницы между частотой проявления болезни у чистопородных и беспородных собак. Доказана предрасположенность у пуделей (возможно, только карликовых), боксёров и такс. Также отмечено, что ГГАК чаще возникает у маленьких собак, а НГАК — у крупных.

Вероятно ГАК гипердиагностируется из-за множества клинических признаков и ложноположительных скрининговых тестов. Первичным показанием для выявления диагноза «ГАК» является присутствие одного или более клинических признаков, которые бывают при этой патологии часто (табл. 1). И наоборот, присутствие признаков, не ассоциированных с ГАК — это причина не делать тесты. ГАК не может быть причиной рвоты, диареи, чихания, кровотечения, кашля, боли.

Таблица 1. Частота встречаемости различных клинических признаков при ГАК у собак [4]

Полидипсия — это частый первоначальный признак, который может предшествовать кожным изменениям за 6–12 месяцев. Причина полидипсии неизвестна. Прямое сдавливание задней доли гипофиза опухолью передней доли или сдавливание гипоталамуса или его ножки может вызывать несахарный диабет, но это бывает редко.

Было предположено, что полифагия вызвана прямым эффектом ГКС, который является уникальным для собак (у человека и кошек такой эффект не проявляется).

Пузатый или висячий профиль живота с прогибанием спины и истощённые конечности — классический вид собак с ГАК. Он возникает за счёт совокупного эффекта от гепатомегалии, уменьшения сопротивления мышечной стенки живота, скопления жира в животе и растяжения мочевого пузыря в результате полидипсии.

Гепатомегалия происходит в результате отложения гликогена (стероидная гепатопатия). При осмотре таких животных печень легко прощупывается, так как она выходит за рёберную дугу и мышцы живота слабые. Мышечное истощение — это прямой результат белкового катаболизма из-за избытка кортизола.

Механизм жирового перераспределения не изучен. Оно происходит за счёт затрат запасов жира подкожной клетчатки, при этом развивается гипотрофия мышц конечностей. Как таковое ожирение не происходит и дополнительный вес такие собаки обычно не набирают.

Мышечная слабость проявляется в виде снижения устойчивости к нагрузкам. Изменяется походка: собаки начинают ходить короткими шагами. В тяжёлых случаях может появиться летаргия — крайняя степень мышечной слабости и истощения. Довольно редко у собак с ГАК развивается миотония или псевдомиотония, характеризуемая периодическим активным мышечным сокращением после прекращения нагрузок. Походка у таких собак выглядит похожей на ходульную, появляется жёсткость походки (особенно это выражено на тазовых конечностях). Появление этих клинических признаков обычно совпадает с началом других признаков ГАК. Вероятность устранения псевдомиотонии при лечении ГАК непредсказуема.

Одышка бывает часто и возникает в результате:

• слабости респираторных мышц;
• повышенного давления в брюшной полости, что может обострять нарушения вентиляционного механизма;
• может быть лёгочная интерстициальная и бронхиальная минерализации, что ведёт к нарушению податливости лёгких (минерализация не всегда будет видна на рентгенограмме)
• минимальная лёгочная тромбоэмболия может вызывать одышку и тахипноэ, но это бывает нечасто.

Фото 1 (A, B, C). Диффузный спонтанный гипотрихоз и укорочение длины волоса у 7-летнего сеттер-гордона с ятрогенным ГАК, вызванным применением дексаметазона с последующим переходом на метилпреднизолон в течение 4-х месяцев

Патологии кожи проявляются в большинстве случаев ГАК, но не все дерматологические симптомы могут быть заметны на первый взгляд. Самые ранние изменения происходят во внешнем виде шёрстного покрова и проявляются потерей блеска и сухостью. Некоторые владельцы пуделей замечают, что им приходится пропускать очередной груминг из-за того, что шерсть медленнее растёт. Со временем волосы выпадают, что проявляется диффузным гипотрихозом, который постепенно переходит в алопецию (фото 1). Потеря волоса происходит за счёт атрофии волосяного фолликула, что нарушает прикрепление волоса к фолликулу. В большинстве случаев эти поражения симметричны и распространяются на туловище, не затрагивая голову и дистальную часть конечностей. Но в некоторых случаях может наблюдаться вовлечение зон поражения в области морды, хвоста. Короткошёрстные породы собак, в частности, могут иметь потёртый вид шёрстного покрова или вид «побитости молью». Часто алопеция начинается с точек максимального давления и распространяться на бока, промежность, живот. Обычно симптомы прогрессируют медленно, поэтому владельцы не сразу это замечают и думают, что «у собаки просто наступила старость».

При ГАК может наблюдаться нарушение роста постриженного волоса. Если собаку постригли, рост волоса не происходит или происходит плохо, при этом новый волос патологичен (ломкий, тонкий, редкий). В целом плохой рост волоса после стрижки бывает редко, и если это происходит, обычно есть другие признаки ГАК. Если это единственный признак, то это может быть алопеция после стрижки, и новый волос вырастет нормальным примерно через 12 месяцев.

Изменение цвета шёрстного покрова может проявиться как первоначальный дерматологический признак у некоторых собак. Чёрный волос становится тёмно-рыжим или рыжий волос становится намного светлее. Эти изменения в пигментации могут вовлекать всю длину волоса или только дистальную её часть. На поздних стадиях ГАК изменение цвета происходит за счёт солнечного света, так как волос не сменяется так быстро, как это происходит в норме (фото 2). Равномерное изменение цвета может быть опосредовано половыми гормонами.

Другие дерматологические признаки включают в себя истончение и гипотоничность кожи (появляется склонность к складчатости), гиперпигментацию, лёгкое образование синяков (петехии и экхимозы), флебэктазию, себорею, комедоны, милиа, плохое заживление ран, бактериальную пиодермию, кальциноз кожи и стрии.

Гиперпигментация может быть диффузной и локальной (фото 3). Патогенез этого процесса не изучен. В гистологических образцах при этом будет наблюдаться увеличенное количество меланоцитов в роговом слое, базальном эпидермисе и дерме.

Фото 2. Диффузный спонтанный гипотрихоз и обесцвечивание шерсти у 11-летнего пуделя с ятрогенным ГАК, вызванный применением метилпреднизолона (2,5 мг/кг) в течение 7 месяцев

Фото 3. Диффузный гипотрихоз и гиперпигментация у 14-летнего ши-тцу с гипофиз-зависимым ГАК

Фото 4. Комедоны на животе у собаки с фото 2

Фото 5. Диффузный гипотрихоз и чешуйки на спине у собаки с фото 2

Также у собак с ГАК наблюдают себорею, которая проявляется сухостью кожи и наличием чешуек и комедонов (фото 4, 5). Под действием ГКС возникает гиперкератоз рогового слоя, в том числе внутри волосяного фолликула. Фолликулы, закупоренные кератином, могут обнаруживаться на туловище, особенно вокруг сосков и дорсально по белой линии живота. Наличие милиа служит признаком воздействия стероидных гормонов в результате спонтанно приобретённого синдрома Кушинга или под воздействием оральных или местных стероидных препаратов.

Истончение кожи возникает, вероятно, в результате антипролиферативного эффекта ГКС на фибробласты с угнетением коллагена и синтеза мукополисахаридов. У некоторых собак хорошо видны подкожные кровеносные сосуды (фото 6). Хрупкость, наблюдаемая в тонкой коже, также присутствует в кровеносных сосудах. Избыточное количество синяков может быть после венепункции или других минимальных травм. Этому также способствует атрофия подкожного жира. Стрии появляются спонтанно или в результате трансформации предыдущих рубцов.

Фото 6. Истончение кожи на животе у собаки с фото 2. Хорошо просматриваются кровеносные сосуды

Фото 7. Поверхностная пиодерма у собаки с фото 3

При ГАК часто бывает пиодерма в результате изменений, происходящих в коже, и иммуносупрессивного действия кортизола (фото 7). Инфекция кожи обычно проявляется в зонах с гипотрихозом и алопецией, но у некоторых собак может проявляться сама по себе без других кожных изменений. Чаще всего инфекция фолликулярная, но также могут появляться большие нефолликулярные поверхностные пустулы с минимальным воспалением. Пиодерма может плохо отвечать на лечение, либо быстро возникает рецидив после отмены препаратов. В случаях, когда ответ на антибиотики плохой или в цитологии наблюдаются палочковидные бактерии, необходимо взять бакпосев для типирования бактерий и определения чувствительности к антибиотикам. При иммуносупрессии инфекция может быть вызвана условно-патогенными бактериями, которые будут устойчивы к антибиотикам первого выбора (например, Pseudomonas spp.).

Фото 8. Очаговый кальциноз кожи у 5-летнего той-терьера с ятрогенным ГАК, вызванный применением метилпреднизолона (1,5 мг/кг) в течение полутора лет

Фото 9. Метаплатическое окостенение кожи у 13-летнего американского питбультерьера с гипофиз-зависимым ГАК

Кальциноз кожи не является патогномоничным признаком для ГАК, но чаще всего кальциноз бывает именно по этой причине. Также он может быть следствием некоторых грибковых инфекций, почечной недостаточности и лечения гипопаратиреоидизма. Чаще кальциноз возникает у крупных пород собак. Он встречается в 40% случаев, но частота случаев, представленных на ранних стадиях заболевания, значительно меньше — 1,7–8%. Патогенез кальциноза неизвестен, но предполагают, что патологические коллагеновые фибриллы, которые изменились под действием эффекта ГКС, могут притягивать ионы отложения. Также может играть роль вторичный гиперпаратиреоз, так как примерно 90% собак с ГАК имели повышенные значения паратгормона. Кальциноз чаще проявляется на дорсальной части шеи, спине, в промежности. Конечности поражаются реже всего. Ранние поражения выглядят в виде жёлто-розовых дермальных папул или бляшек, которые имеют чёткую демаркационную линию и при пальпации можно почувствовать минерализацию. Со временем вышележащая кожа краснеет, изъязвляется и появляется струп (фото 8, 9). Более старые поражения могут походить на пиодерму или пиотравматический дерматит и часто зудят. При взятии цитологии из мест с минерализацией, при нанесении материала на стекло, чувствуется специфическое поскрипывание. Также сам материал выглядит довольно специфически — в виде «замазки» (фото 10, 11). Для ускорения рассасывания кальциноза используют гель с диметилсульфоксидом, но кальциноз не всегда проходит с успешным лечением ГАК. Другими причинами зуда при ГАК могут быть: бактериальная пиодерма, малассезиозный дерматит, демодекоз, себорея. Помимо кальциноза кожи, также может быть кальциноз трахеи, бронхов, почек и реже — главных артерий и вен.

Фото 10. Микроскопия мазка из очага с минерализацией. Мазок неокрашенный

Фото 11. Микроскопия мазка из очага с минерализацией. Мазок окрашенный

Фото 12. Клещ Demodex canis

Флебэктазия кожи замечена примерно у 40% собак с ГАК, особенно на вентральной части туловища и на медиальной поверхности бёдер. Эти поражения выглядят как эритематозные бляшки до 6 мм в диаметре, которые, главным образом, не бледнеют при диаскопии. Эти поражения не регрессируют после эффективного лечения. У крупных собак с ГАК часто бывают пролежневые язвы.

Одним из тревожных факторов является обнаружение клещей рода Demodex (фото 12) в соскобах у взрослого животного с отсутствием болезней кожи в анамнезе. В этом случае врач сразу должен заподозрить какую-либо иммуносупрессию у этого животного и в списке дифференциальных диагнозов рассматривать синдром Кушинга. Демодекоз, начавшийся во взрослом состоянии, был ассоциирован с ГАК примерно у 10% собак.

Остальные симптомы встречаются намного реже.

У собак с ГАК иногда отмечают хромоту, связанную с остеопорозом или остеомаляцией с возникновением стрессовых или атравматических переломов, особенно при ювенильном ГАК.

Атрофия семенников и снижение либидо происходит в результате снижения концентрации тестостерона на фоне гиперкортизолемии. У самок может быть персистирующий анэструс. Вдобавок нередко возникает гипертрофия клитора в результате гиперсекреции андрогенов опухолью надпочечника. Гипертрофия клитора не появляется при ятрогенном ГАК.

Могут наблюдаться поведенческие нарушения в виде агрессивности, психоза, депрессии, самотравматизации. Неврологические признаки обычно связаны с ростом опухоли гипофиза и сдавливанием окружающих тканей, хотя отмечены случаи, когда микроаденомы (до 1 см) сопровождались неврологическими признаками, а макроаденомы — нет.

Одним из осложнений ГАК может быть тромбоэмболия. При лёгочной тромбоэмболии могут быть лёгкие, хронические признаки, а может быть тяжёлое респираторное расстройство. Также бывает пневмоторакс.

Слепота бывает редко у собак с ГАК и в основном возникает из-за сдавливания макроаденомой зрительного перекрёста. Также была отмечена слепота у собак без компрессии, возможно, из-за изменений в кровоснабжении глаза.

После того как синдром Кушинга взяли под контроль, может быть повышенное образование чешуек и отложение пигмента в коже, а новый растущий волос может отличаться от остальных по цвету и текстуре. При успешном лечении ГАК, кожные симптомы, включая кальциноз, обычно регрессируют за 3–4 месяца. В редких случаях, когда есть метапластическое окостенение кожи, поражения сохраняются и такие поражения возможно убрать только хирургически. Некоторые собаки с бактериальной пиодермой имеют рецидивы ещё в течение 1 года после взятия под контроль основной болезни.

Диагностика

При осмотре животного с подозрением на ГАК необходимо оценить наличие полидипсии, полиурии, объём мышц, провести дерматологическое обследование, измерить артериальное давление, оценить наличие гепатомегалии. До проведения специфических тестов необходимо провести исследование крови (БАК, ОАК, УГК), анализ мочи с её бактериологическим посевом, УЗИ брюшной полости. Это помогает не только убедиться в правильности диагноза, но и выявить сопутствующие болезни. Отсутствие частых клинических признаков уменьшает степень подозрения на ГАК.

При поступлении собаки на приём к дерматологу с симметричной спонтанной алопецией или гипотрихозом в список дифференциальных диагнозов включают: гипотиреоз, нарушение баланса половых гормонов, алопецию Х (у соответствующих пород), арест цикла волосяного фолликула и фолликулярную дисплазию. Также в этот список вносят демодекоз как возможную сопутствующую болезнь. Чтобы исключить этот диагноз, необходимо взять несколько глубоких соскобов, выщипы волос и содержимое наружного слухового канала для проведения микроскопии. При обнаружении клещей у взрослого животного рассматривается два варианта: 1) ювенильный невылеченный демодекоз (подробности становятся известными из анамнеза) и 2) демодекоз взрослых животных, который возникает на фоне иммуносупрессии. Бывают ситуации, когда собака не имеет симметричную алопецию и ярко выраженных системных симптомов ГАК. У такой собаки может быть, например, пиодермия или наружный отит и при заборе материала обнаруживается демодекоз. В таком случае необходимо искать причину иммуносупрессии, и ГАК может быть диагностирован на ранней стадии.

Клинический анализ крови

При синдроме Кушинга наблюдается нейтрофилия и моноцитоз в результате того, что лейкоциты перестают скапливаться вдоль стенок сосудов из-за повышения уровня ГКС. Лимфопения возникает в результате стероид-повышенного лимфолизиса, а эозинопения — в результате изоляции эозинофилов костным мозгом. Все эти признаки в совокупности на фоне лейкоцитоза названы «стрессовой лейкограммой» и часто бывают при ГАК. Также можно наблюдать слабую полицитемию и увеличение количества тромбоцитов.

Анализ мочи

Наиболее частой находкой является снижение плотности мочи. Собаки с ГАК могут в некоторой степени концентрировать мочу, если ограничить объём потребляемой воды. Более чем у половины собак с ГАК может наблюдаться протеинурия слабой-средней степени.

Инфекция мочевых путей

Примерно половина собак с ГАК имеет инфекцию мочевыводящих путей. Но менее 5% имели клинические признаки инфекции. По-видимому, повышенная концентрация кортизола в моче уменьшает клинические признаки за счёт супрессии воспаления. Поэтому, как только подтверждён диагноз ГАК, берут мочу на бактериологический посев.

Биохимический анализ крови

• Щелочная фосфатаза. Ранее считалось, что если концентрация щелочной фосфатазы в норме, то подозревать ГАК не стоит. Сейчас такой подход уже не считается правильным. Вероятно, что в таких случаях диагноз ГАК ставят раньше, чем успевает подняться этот показатель.
• АЛТ. Часто повышено, но обычно — незначительно. Это изменение возникает вторично к повреждению, вызванному отёком гепатоцитов, скоплению гликогена или нарушению кровяного потока в печени.
• Холестерин и триглицериды. ГКС стимулируют липолиз и вызывают повышение концентрации липидов крови. 90% собак с ГАК имеют гиперхолестеринемию.
• УГК и сывороточный инсулин. ГКС являются антагонистами для эффекта инсулина, что приводит к повышению печёночного глюконеогенеза и снижению периферической утилизации глюкозы. Таким образом, собаки с ГАК могут иметь гипергликемию.
• Жёлчные кислоты могут быть увеличены до 30% у собак с ГАК перед едой и после.
• Азот мочевины в крови уменьшается за счёт полиурии, которая приводит к продолжительной потере азота мочевины через мочу.

При постановке диагноза необходимо обратить внимание на вероятность и наличие осложнений ГАК, так как это может помочь в постановке диагноза. В некоторых случаях могут быть сложности в понимании, какое из изменений является первичным.

Гипертензия бывает в 30–80% случаев у собак с ГАК. Такой разброс частоты встречаемости обусловлен тем, что для оценки артериального давления были использованы разные методы и нормальное давление у разных пород собак также может быть разное. Но считается, что если систолическое давление < 180, то следует начать терапию ГАК и затем снова оценить артериальное давление. Если оно будет > 180, то надо начать гипотензивную терапию и, после начала лечения ГАК, заново оценить давление и, возможно, скорректировать терапию.

Гипотиреоз. Гиперкортизолемия вызывает вторичный гипотиреоз и может также изменять связывание тиреоидных гормонов с белками плазмы, повышать выведение тиреоидных гормонов или уменьшать периферическое превращение Т4 в Т3. Вторичный к синдрому Кушинга гипотиреоз проходит сам при лечении ГАК. Сочетанное течение гипотиреоза и ГАК бывает редко, и если это подозревается, то вначале лечат ГАК, а контроль гипотиреоза откладывают. Когда синдром Кушинга взят под контроль, функция щитовидной железы должна быть заново оценена.

Сахарный диабет. ГАК и сахарный диабет могут протекать сочетанно. Если поставлен один диагноз, другой может быть выявлен через любой другой промежуток времени. Как часто они проявляются сочетанно, неясно, но, вероятно, это случается достаточно редко. Поставить диагноз «ГАК» при сахарном диабете весьма сложно, так как неконтролируемый сахарный диабет может вызвать ложноположительные тесты при оценке ГАК.

Лёгочная тромбоэмболия также встречается. Исследования её встречаемости несколько противоречивые, но полагают, что лёгочная тромбоэмболия чаще происходит после адреналэктомии или после начала лечения. Возможны острые тяжёлые или хронические проявления. При любых состояниях диспноэ необходимо проводить рентгенографическое исследование грудной полости. При лёгочной тромбоэмболии может не быть рентгенографических изменений; в других случаях можно обнаружить плевральный выпот, отсутствие визуализации лёгочной артерии, кардиомегалию, гиперпрозрачные поля лёгких, расширение главной лёгочной артерии.

Специфическая оценка системы гипофиза и надпочечников

Подозрение на ГАК должно быть основано на данных анамнеза, клинических признаках, результатах рутинных лабораторных тестов, данных рентгена, КТ или УЗИ. Только в этом случае проводятся специфические тесты и ставится окончательный диагноз.

Из специфических диагностических тестов выделяют: малую дексаметазоновую пробу, соотношение концентраций кортизола и креатинина в моче и стимулирующую пробу с АКТГ. Нет теста, который со 100% точностью диагностировал бы ГАК и все пробы могут иметь как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. В некоторых случаях надо сделать более одного теста, чтобы подтвердить или исключить диагноз.

Наличие ложноположительных и ложноотрицательных результатов связано со многими факторами, в том числе — с несовершенством самих тестов, липемией и гемолизом. Также на результаты влияет применение экзогенных ГКС.

Тяжёлые сопутствующие болезни также могут способствовать получению ложноположительных результатов. В идеале тесты на ГАК лучше не проводить, если есть серьёзная сопутствующая болезнь. Рекомендуется отложить тесты до ремиссии основной болезни или до её хорошего контроля.

Также бывает имитация симптомов ГАК при применении фенобарбитала. Побочные действия фенобарбитала включают: полидипсию, полиурию, полифагию, повышение уровня щелочной фосфатазы. Таким образом, если у собаки, которая получает фенобарбитал, подозревают ГАК, её переводят на другой антиконвульсант. Если клинические и лабораторные отклонения сохраняются, то проводят лабораторные тесты.

Важно отметить, что решение лечить животное никогда не должно быть основано только на результатах лабораторных исследований. Если нет клинических признаков ГАК, а результаты тестов положительны, лечить не рекомендуется.

Соотношение концентраций кортизола и креатинина в моче

Это исследование может быть использовано для скрининга. Преимущество этого теста — безопасность и лёгкость, относительная дешевизна, высокая чувствительность. Недостаток — низкая специфичность, зависящая от лабораторного исполнения теста. То есть при таком сочетании будет мало ложноотрицательных результатов и много ложноположительных: если результат исследования в норме, то имеется большая вероятность того, что собака не болеет ГАК, а если выше нормы, то это не подтверждает ГАК.

Используется одиночный свободно-собранный в середине струи образец мочи. Его центрифугируют и берут 1 мл надосадочной жидкости. Для избегания влияния стресса, моча должна быть собрана по крайней мере через 2 дня после визита в клинику. Образцы мочи могут быть собраны в любое время дня, но утренняя моча более предпочтительна, так как обычно её сбору предшествует несколько часов продукции мочи.

Стимулирующий тест с АКТГ

Этот тест оценивает резерв надпочечников. Это золотой стандарт для диагноза «ятрогенный ГАК» и только он рекомендуется для оценки ответа на терапию ГАК. Что касается скрининга ГАК, то здесь есть свои недостатки и преимущества.

Преимущества:

• безопасный,
• простой,
• не требует много времени (1–2ч).

Недостатки:

• низкая чувствительность (меньше, чем у малой дексаметазоновой пробы, особенно у собак с опухолями надпочечников);
• не позволяет отличить гипофизарную опухоль от надпочечниковой.

При постановке стимулирующей пробы с АКТГ, вначале берут кровь для определения концентрации кортизола, затем вводят косинтропин или тетракозактрин (5 мкг/кг, максимум 250 мкг на собаку) и повторно берут кровь для определения концентрации кортизола через 60 мин после инъекции.

Интерпретация

В норме концентрация кортизола колеблется в рамках от 20 до 250 нмоль/л, а после стимуляции АКТГ — 200–450 нмоль/л. Если есть опухоль гипофиза, происходит гиперплазия надпочечников с повышенной способностью к синтезу кортизола под воздействием АКТГ. Также много кортизола синтезируется при наличии опухоли надпочечника/ов. Если концентрация кортизола после стимуляции > 600 нмоль/л, то подтверждается диагноз «спонтанный ГАК». При ятрогенном ГАК происходит, наоборот, гипотрофия коры надпочечников с очень слабым ответом на введённый АКТГ, и результаты измерения кортизола будут низкими даже после стимуляции (рис. 7).

Рисунок 7. Интерпретация результатов стимулирующей пробы с АКТГ [4]. Концентрация А — нормальные значения концентрации кортизола; концентрация В — колебания концентрации кортизола, характерные для ятрогенного ГАК; концентрация С — колебания концентрации кортизола, характерные для спонтанного ГАК. Точки по 0-часовому значению времени — базальный уровень кортизола; точки по 1-часовому значению времени — концентрация кортизола через 1 час после введения АКТГ

Малая дексаметазоновая проба

МДП демонстрирует снижение чувствительности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси к отрицательной глюкокортикоидной обратной связи. В норме подавление концентрации АКТГ хорошо заметно. При ГАК это свойство не проявляется или проявляется слабо. У этого теста также есть свои преимущества и недостатки.

Преимущества:

• высокая чувствительность;
• тест дифференцирует ГГАК от НГАК примерно
  у 40% собак.

Недостатки:

• низкая специфичность;
• требуется 8 ч на исполнение теста.

При постановке МДП дексаметазон (0,01–0,015 мг/кг) вводится внутривенно и кровь берут до введения и через 4 и 8 ч после. Если необходимо, дексаметазон разбавляют в 0,9%-м растворе NaCl. Если раствор попадает подкожно, то тест должен быть остановлен на 48 ч.

Интерпретация

В норме через 8 ч после введения дексаметазона кортизол должен быть меньше значения лабораторного порога (< 30–45 нмоль/л), то есть при введении дексаметазона организм получает избыток ГКС и по механизму отрицательной обратной связи подавляется синтез АКТГ и в результате — выработка кортизола (рис. 8).

Рисунок 8. Интерпретация результатов МДП в норме. 1 — норма, 2 — норма, но если есть подозрение на ГАК по клиническим признакам, то проводят дополнительные исследования (графическая интерпретация результатов МДП из схемы в [4])

При ГАК выработка кортизола не супрессируется; то есть при любом типе ГАК через 8 ч концентрация кортизола должна быть больше значения лабораторного порога. У пациентов с опухолью надпочечника/ов синтез эндогенного АКТГ уже супрессирован в результате длительной автономной секреции кортизола опухолью. Дексаметазон не имеет дополнительного эффекта на гипофиз, и секреция кортизола надпочечниками продолжается. При этом на графике будет видно отсутствие подавления концентрации кортизола либо её незначительное подавление (рис. 9). ГГАК подозревается, если 8-часовая концентрация кортизола выше значения лабораторного порога и вдобавок 4-часовая концентрация ниже значения лабораторного порога либо если одна или обе концентрации меньше 50% от базального уровня кортизола (рис. 10 и 11).

Рисунок 9. Интерпретация результатов МДП при ГГАК или НГАК (графическая интерпретация результатов МДП из схемы в [4])

Рисунок 10. Интерпретация результатов МДП. ГГАК. 8-часовая концентрация кортизола больше или равна, а 4-часовая концентрация меньше лабораторного порога (зелёный график и нижняя граница оранжевого графика). 8-часовая концентрация кортизола больше или равна лабораторному порогу и меньше 50% от базального уровня и 4-часовая концентрация также меньше 50% от базального уровня (оранжевый и зелёный графики) (графическая интерпретация результатов МДП из схемы в [4])

Рисунок 11. Интерпретация результатов МДП. ГГАК. Для всех графиков характерно 8-часовое значение кортизола выше лабораторного порога. Для красного графика также это значение менее 50% от базального уровня. Для жёлтого графика 4-часовое значение менее 50% от основного уровня. Для синего графика 4-часовое значение меньше лабораторного порога (графическая интерпретация результатов МДП из схемы в [4])

В ретроспективном исследовании 2018 года было выявлено, что наибольшей прогностической ценностью для диагноза ГАК является паттерн МДП, имеющий отсутствие супрессии через 3 и 8 ч после введения кортизола (позитивная прогностическая ценность 93,9%). Сразу за ним идёт паттерн с частичной супрессией до 50% от базального уровня (позитивная прогностическая ценность 67,9%). Паттерн МДП, имеющий супрессию через 3 часа < 1 мкг/дл (27 нмоль/л) и через 8 ч > 1 мкг/дл, а также обратный паттерн (супрессия через 8 часов < 1 мкг/дл и через 3 ч > 1 мкг/дл), обладали наименьшей прогностической ценностью для диагноза ГАК (36,8%) [2].

Чувствительность у МДП довольно высокая — 85–100%. Специфичность теста значительно ниже — 44–73%, то есть значительно больше вероятность появления ложноположительных результатов. МДП может быть ложноположительная в результате влияния стресса, приёма препаратов, сопутствующих болезней (наблюдается корреляция с тяжестью болезни). При введении препаратов, повышающих ферментную активность цитохрома Р450 3А4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, барбитураты), повышается выведение дексаметазона, что может способствовать появлению ложноположительных результатов МДП, то есть через 8 ч подавления концентрации кортизола уже не будет. В ветеринарии из указанных препаратов изучено только влияние фенобарбитала, но не все его эффекты до конца известны. У некоторых собак при применении препарата не происходило супрессии.

Если была проведена МДП и с её помощью не были дифференцированы ГГАК и НГАК, то маловероятно, что это произойдёт с помощью большой дексаметазоновой пробы. БДП интерпретируется таким же образом, как МДП, только доза дексаметазона больше [4]. В этом случае для дифференциальной диагностики должны быть использованы другие тесты.

Также встречается скрытый или атипичный ГАК. Этот термин употребляют в случае, когда есть специфические симптомы и соответствующий анамнез, но результаты МДП, соотношение концентраций кортизола и креатинина в моче и результаты стимулирующего теста с АКТГ в норме, причём нет других дифференциальных диагнозов. В этом случае могут помочь дополнительные исследования в виде УЗИ, рентгена, КТ. Также проводят другие специфические тесты, например стимулирующий тест с АКТГ, но определяют не только концентрацию кортизола, но и концентрацию половых гормонов.

Радиография

При рентгенографии грудной клетки при ГАК может быть выявлена минерализация бронхов. Также могут быть видны изменения, связанные с лёгочной тромбоэмболией. Если видна опухоль надпочечника/ов, то должны быть сделаны три проекции снимков грудной клетки с целью поиска метастаз, хотя они и бывают редко. Если же надпочечники нормальных размеров — это не исключает диагноза ГАК.

При рентгенографии брюшной полости можно заметить следующие изменения: гепатомегалию, дистрофическую минерализацию лоханок почек, печени, абдоминальной части аорты, слизистой оболочки желудка. Обнаружение печени маленького размера делает диагноз маловероятным.

Несмотря на неспецифические изменения, рентген может помочь в дифференцировке. У 53% собак отличили опухоль надпочечника по кальцификации и/или визуализации массы [Feldman, Nelson, 2015].

УЗИ

УЗИ более точно, чем рентген, определяет локализацию и размер опухоли надпочечника/ов, а также вовлечение других органов в результате инвазии опухоли. К сожалению, не все опухоли надпочечника/ов можно увидеть с помощью УЗИ.

КТ и МРТ

При проведении КТ можно визуализировать опухоль или гиперплазию надпочечника/ов, которые не были видны с помощью рентгенографии. Но дифференцировать унилатеральную нодулярную гиперплазию от опухоли надпочечника очень сложно. Можно только косвенно судить о злокачественности. В случае наличия злокачественного образования будет наблюдаться нечёткая граница опухоли, нерегулярное усиление контрастирования и отсутствие гомогенности в текстуре ткани.

КТ имеет смысл проводить с контрастированием, так как в противном случае у большинства собак опухоль гипофиза не будет отличаться от головного мозга. Контрастирование может быть гомогенным или гетерогенным. Маленькие опухоли могут не визуализироваться, и их отсутствие не исключает диагноза ГГАК.

МРТ используют при уже поставленном диагнозе ГГАК для оценки размера образования гипофиза.

Лечение

Протоколы лечения ГАК и прогнозы различны, поэтому важно дифференцировать ГГАК от НГАК. Для ГГАК основным выбором при лечении является трилостан и митотан. Эти препараты у собак не влияют на опухоль гипофиза, то есть избыточная секреция АКТГ продолжается или ухудшается. Митотан воздейcтвует на сетчатую и пучковую зоны коры надпочечников и вызывает их некроз, в результате чего кортизол не секретируется. Трилостан супрессирует продукцию прогестерона и его конечных продуктов, в том числе — кортизола и альдостерона. При его применении побочные эффекты встречаются реже, но могут возникнуть неудачи при длительной терапии: кора надпочечников снова начинает расти и возвращаются симптомы. В некоторых случаях проводят гипофизэктомию. При опухоли надпочечника методом выбора является адреналэктомия, но хирургия не всегда возможна по многим причинам. При медикаментозной терапии основным препаратами выбора являются митотан и трилостан, но протокол при лечении митотаном используют другой. При выборе медикаментозного лечения владельцы должны понимать, что они не излечат болезнь, и терапия будет продолжаться всю жизнь.

Существует легенда, что нет разницы в выживаемости у собак с ГАК на фоне лечения или без него. Это утверждение ранее никогда не было научно исследовано, но в 2017 году было проведено исследование 53 собак, в котором часть собак лечили трилостаном, а часть не лечили вовсе. В той группе собак, которую лечили, средняя продолжительность жизни была больше, а качество жизни лучше, чем в той, которую не лечили [6].

С другой стороны, не всех собак с ГАК надо лечить, и решение должно зависеть от многих факторов. При этом учитываются клинические признаки, мнение владельца, цена препаратов. Важно провести тест на протеинурию и измерить кровяное давление для определения гипертензии. Если присутствуют оба признака или хотя бы один, лечение может быть более срочным.

Дискуссия

Клинические признаки при ГАК разнообразны, и часто мы можем наблюдать только часть из них. К тому же многие симптомы не воспринимаются владельцами как важные, и клиницист должен тщательно собрать анамнез. Если врач начинает подозревать синдром Кушинга, то в первую очередь необходимо провести стандартные исследования, а затем уже приступать к специфическим тестам, так как последние иногда дают ложноположительные результаты.

Выводы

В этой статье мы подробно остановились на дерматологических симптомах и немного затронули диагностику ГАК, так как в ней много неоднозначных моментов. Подробный осмотр кожи дерматологом может помочь эндокринологу в выявлении симптомов, характерных для ГАК, и в обнаружении сопутствующих болезней кожи. Контроль сопутствующих болезней кожи повышает качество жизни животного.

Тесное взаимодействие дерматолога и эндокринолога помогает полноценно обследовать животное, взвесить все «за» и «против» и поставить правильный диагноз.

Примечания

Комедон — это расширенный волосяной фолликул, заполненный ороговевшими клетками и секретом сальных желёз.

Зона базальной мембраны — это динамическая структура, которая подвергается постоянному ремоделированию и является физико-химической поверхностью между эпидермисом, другими структурами кожи (придатки, нервы, сосуды, мышцы-подниматели волоса) и нижележащей соединительной тканью (дермой).

Гипотрихоз — это частичная потеря волос в зонах, где в норме они присутствуют.

Алопеция — это полная потеря волос в зонах, где в норме они присутствуют.

Петехии — это небольшая макула (ограниченное поражение кожи до 1 см в диаметре, которое не возвышается и характеризуется изменением цвета по разным причинам), которая менее 1 см в диаметре и вызвана кровоизлиянием в кожу.

Экхимозы — это пятна более 1 см в диаметре, которые вызваны кровоизлиянием в кожу.

Флебэктазия — это стойкое расширение вен.

Себорея — это хроническое заболевание кожи, которое характеризуется нарушением кератинизации с повышенным образованием чешуек и иногда вторичным воспалением.

Милиа — это скопление белого кератина в дерме (сходно с комедонами, но без отверстия, открывающегося на поверхность).

Стрии — это атрофия кожи в виде узких длинных полос разной ширины.

Литература

1. Albanese F. Atlas of Dermatological Cytology of Dogs and Cats. — Springer International Publishing Switzerland, 2017. — 524 р.
2. Bennaim M, Shiel RE. Evaluation of individual low-dose dexamethasone suppression test patterns in naturally occurring hyperadrenocorticism in dogs. //J Vet Intern Med. — 2018, V.32. — P. 967–977.
3. De-Marco V. et al. An activating mutation in the CRHR1 gene is rarely associated with pituitary-dependent hyperadrenocorticism in poodles. — //Clinics, 2017, V. 72. — Р. 575–581.
4. Feldman E.C., Nelson R.W., Reusch C. and Scott-Moncrieff J.C. Canine and Feline Endocrinology, 4th Edition. -Imprint: Saunders, 2015. — 800 р.
5. Miller W., Griffin G. E., Campbell K. L. Small Animal Dermatology. 7th ed. — Elsevier, 2013. — 948 p.
6. Nagata N., Kojima K.,Yuki M. Comparison of Survival Times for Dogs with Pituitary-Dependent Hyperadrenocorticism in a Primary-Care Hospital: Treated with Trilostane versus Untreated. // J Vet Intern Med. — 2017, 31 (1). — P. 22–28.
7. Кэттайл В. М., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. — М: Бином. — 2007. — 335 с.
8. Торранс Э. Д., Муни К. Т. Эндокринология мелких домашних животных. — М.: Аквариум, 2006. — 311 с.

Источник: https://zooinform.ru/vete/articles/giperadrenokortitsizm-s-tochki-zreniya-dermatologa/